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Perméabilité des barrières de transmission et évaluation du risque iatrogène associé aux agents responsables des Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles

Douet, Jean-Yves (2015) Perméabilité des barrières de transmission et évaluation du risque iatrogène associé aux agents responsables des Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles. (Permeability of transmission barriers and evaluation of the iatrogenic risk associated with Transmissible Spongiform Encephalopathies.)

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Résumé

Les Encéphalopathies Spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies neurodégénératives fatales caractérisées par l’accumulation d’un conformère anormal (PrPSc) d’une protéine de l’hôte (PrP). Chez l’homme, plusieurs centaines de cas de transmissions iatrogènes de la maladie de Creutzfeldt Jakob (MCJ) ont été identifiées, notamment chez des patients ayant fait l’objetd’ une greffe de dure-mère, de cornée ou des injections d’hormones de croissance extractives. Plus récemment, plusieurs cas du variant de la maladie de Creutzfeldt Jakob (vMCJ) ont été observés chez des patients transfusés avec des produits sanguins issus de donneurs en incubation de la maladie. D’un point de vue sanitaire, l’évaluation du risque de contamination interindividuelle par des tissus ou des fluides biologiques issus de patients atteints représente un enjeu important en matière de santé publique. La première partie de notre travail a consisté à comparer la sensibilité relative de modèles de souris transgéniques sur-exprimant la PrP à celle de l’hôte conventionnel exprimant la même séquence. Les résultats obtenus ont validé le concept d’une absence d’impact du niveau d’expression de la PrP ou du fond génétique de l’hôte sur la sensibilité finale du modèle à l’infection. A l’aide de ces modèles de souris transgéniques, nous avons alors mesuré les niveaux d’infectiosité dans le sang de patients atteints de différentes formes d’’EST. Chez un patient atteint de vMCJ, nous avons mis en évidence de faibles niveaux d’infectiosité dans les concentrés de globules rouges, les leucocytes et le plasma. Nous avons également pu détecter de l’infectiosité dans le plasma issu de 2 patients atteints de sMCJ sur 4 testés. Parallèlement à ces expériences, nous avons démontré dans un modèle expérimental d’infection chez le mouton, que l’administration de 104 à 105 leucocytes suffisent à transmettre par voire transfusionnelle la maladie. Ces résultats soulignent l’intérêt et les limites de la leuco-déplétion appliquée de manière standard en médicine transfusionnelle, pour limiter les risques de transmission du vMCJ. Enfin, nous avons testé la capacité de différents outils in vitro à détecter la présence des Prions dans le sang. ABSTRACT : Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) are fatal neurodegenerative disorders occurring in a wide spectrum of animals. They are characterized by accumulation of abnormally folded conformers (PrPSc) derived from normal cellular PrP protein (PrP) of the host. In human, many iatrogenic transmissions of Creutzfeldt Jakob disease (CJD) have been reported after dura mater graft, corneal graft or extractive growth hormone injections, prepared from affected donors. More recently, several cases of vCJD transmissions were reported in individuals that were transfused with blood from asymptomatic donors that subsequently developed vCJD. Risk assessment of interindividual transmission with contaminated tissues or body fluids remains a major public health issue. In a first part, we validated the final pertinence of infectious titers as measured in mice overexpressing PrP to the risk of transmitting the disease in the natural host species. In a second time, we used this model to evaluate the presence of infectivity in blood from TSE affected patients. We were able to detect the presence of infectivity in erythrocytes, leukocytes, and plasma of 1 person with vCJD and in the plasma of 2 out of 4 persons whose tests were positive for sporadic CJD. We then demonstrated in a sheep TSE model, that intravenous administration of 104 to 105 leucocytes was sufficient to cause disease in recipient sheep, underlying the efficacy and potential limits of leuko-reduction processes that are currently applied in transfusion medicine to mitigate the TSE transmission risk. Finally, using the same model, we tested different in vitro methods to detect prions in blood.

Département ou laboratoire:Interactions Hôtes - Agents Pathogènes - IHAP (Toulouse, France)
Directeur de thèse:Andreoletti, Olivier et Lacroux, Caroline
Mots-clés:Prions – EST - Maladie de Creutzfeldt-Jakob - Transfusion sanguine. KEYWORDS : Prions – TSE - Creutzfeldt-Jakob disease - Blood transfusion
Sujets:Biologie > Biologie, santé, biotechnologie
Agronomie > Sciences animales
Déposé le:30 Juin 2015

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